Prince of Wales, der er tegnet af arkitekten Robert Cromie, åbnede den 27. oktober 1937. I dag er stedet, som så mange andre af byens bemærkelsesværdige spillesteder, anført på den engelske liste over bygninger af særlig arkitektonisk eller historisk art.
Det første teater på stedet var the Prince's Theatre, der blev tegnet af C. J. Phipps. Det åbnede i januar 1884, men blev revet ned i 1937 for at gøre plads til det endnu større teater, vi kender i dag. Den 17. juni 1937 blev fundamentet til det nuværende teater lagt ved den nordlige indgang Gracie Fields. Der blev foretaget ombygning af sceneområdet i 1963, og spillestedet blev genåbnet i foråret året efter.
Ansete produktioner på Prince of Wales Theatre inkluderer 1950’ernes The World of Susie Wong, Funny Girl i 1966, med Barbara Streisand, Sweet Charity i 1967 og Guys and Dolls i 1985, der alle var store publikumssucceser. I januar 1989 havde Andrew Lloyd Webbers musical Aspects of Love premiere på Prince of Wales og havde hele 1.32 5forestillinger, hvilket er spillestedet længst kørende produktion. Derudover gik Barry Manilows musical Copacabana i lidt mere end et år i 1994.
Inden kæmpehittet Mamma Mia! i juni 2004, gav arkitekterne RHWL teateret et velfortjent ansigtsløft, hvor det også gennemgik en gennemgående renovation. Her blev blandt andet anlagt ekstra pladser øverst, bagest på 1. etage, hvilket gav plads til lidt flere publikummer. Prince Charles åbnede igen i juni 2004.
The Book of Mormon havde forpremiere på Prince of Wales Theatre i februar 2013, og official premiere i marts samme år. Den kører stadig for fulde huse hver aften og er en af West Ends mest populære forestillinger.