Diseñado por el arquitecto Robert Cromie, el Prince of Wales se inauguró el 27 de octubre de 1937. En la actualidad, al igual que muchos otros extraordinarios teatros de la ciudad, es un edificio protegido de Grado II.
El primer teatro levantado en este mismo solar fue el Prince's Theatre, diseñado por C.J. Phipps. Se inauguró en 1884 pero fue derribado en 1937 para dejar paso al teatro actual de mayor tamaño. El 17 de junio de 1937, la actriz originaria del norte de Inglaterra Grace Fields, colocó la primera piedra del teatro actual. En 1963 se modificó la zona del escenario y el local abrió de nuevo sus puertas en la primavera del año siguiente.
Entre las producciones más destacadas del teatro Prince of Wales se encuentran The World of Susie Wong en 1959, Funny Girl en 1966, protagonizada por Barbara Streisand, Sweet Charity en 1967 y Guys and Dolls en 1985, convirtiéndose todas ellas en un enorme éxito de taquilla. En enero de 1989, se estrenó en el Prince of Wales el musical de Andrew Lloyd Webber Aspects of Love, que alcanzó la íncreíble cantidad de 1325 funciones convirtiéndose así en la producción más longeva del teatro. Y en 1994, el musical de Barry Manilow Copacabana se representó durante más de un año.
Antes del fichaje de Mamma Mia! en junio de 2004, el teatro fue sometido a un lavado de cara importante y fue generosamente reformado por los arquitectos RHWL. Las obras incluyeron el añadido de una nueva fila de asientos en la parte trasera del primer piso, lo que aumentó ligeramente el aforo. El Prince Charles se reinauguró en junio de 2004.
The Book of Mormon (El Libro de los Mormones) se preestrenó en el Prince of Wales en febrero de 2013, y se estrenó oficialmente a finales de marzo del mismo año. Todavía sigue representándose cada noche y es uno de los espectáculos más famosos del West End.