Het Prince of Wales is ontworpen door architect Robert Cromie en opende haar deuren op 27 oktober 1937. Tegenwoordig, net als zoveel andere opmerkelijke gebouwen in de stad, is het een monument.
Het eerste theater op deze plek, was het Prince's Theatre, ontworpen door C. J. Phipps. Het werd in januari 1884 geopend maar in 1937 afgebroken om plaats te maken voor het grotere, hedendaagse theater. Op 17 juni 1937 werd door de actrice Gracie Fields de eerste steen voor dit huidige theater gelegd. In 1963 werden er aanpassingen aan het podiumgebied aangebracht, en het theater werd in de lente van het volgende jaar weer geopend.
Noemenswaardige producties in het Prince of Wales theater omvatten onder andere The World of Susie Wong in 1959, Funny Girl in 1966 met Barbara Streisand, Sweet Charity in 1967 en Guys and Dolls in 1985, allemaal kassuccessen. In januari 1989 opende de Andrew Lloyd Webber musical Aspects of Love en was 1325 keer te zien in de Prince of Wales, een ongeƫvenaard aantal opvoeringen. Barry Manilow's musical Copacabana speelde iets langer dan een jaar in 1994.
Voordat Mamma Mia in juni 2004 in productie ging, onderging het theater een serieuze facelift en werd het grondig gerenoveerd door de architecten RHWL. Tijdens de omvangrijke werkzaamheden werd een extra rij stoelen aan de achterkant van de circle aangebracht, met een kleine toename in zitplaatsen. Prins Charles heropende het theater in juni 2004.
The Book of Mormon hield in februari 2013 haar eerste previews, en de officiƫle opening was aan het eind van maart in hetzelfde jaar. De voorstelling is nog steeds elke avond uitverkocht, en is een van de populairste shows in West End.